1852年，太平军相继占领汉阳和汉口。次年攻克武昌城，为太平军攻占的首座省城。

　　1858年，《天津条约》增辟11个通商口岸，包括汉口。1861年3月，汉口正式开埠。在老汉口镇的下游沿岸先后开辟了英、德、俄、法、日五国租界，汉口开始了由传统商业市镇向近代都会的转型。外商长期经营长江航运和茶叶等农产品出口业务。汉口的对外贸易几乎可以与上海并驾齐驱。

　　1864年，为防捻军南下，修筑汉口城堡，上起硚口，下到一元路，称作后城。

　　1889年，张之洞担任湖广总督。在其主政期间，大力推行洋务运动，特别是兴建汉阳铁厂、湖北枪炮厂，刺激了武汉近代工业兴起和城市商品经济的发展。张之洞在鄂期间，主持修建了卢汉铁路，兴办教育，创建了两湖书院等新式学堂。

　　1899年，将汉水以北的汉口地区（北至摄口，西至硚口）设为夏口厅。

　　1905年，为解除汉口后湖水患，张之洞修筑后湖长堤，建成后堤内干涸土地10万亩。所以后湖长堤被称作“张公堤”，该堤对起初狭小的汉口提供了广阔的扩建面积，有着不可磨灭的功绩。1907年，张之洞将后城城墙拆除，修建了上起硚口、下至江汉路的后城马路，成为汉口首条近代马路，是中山大道的前身。

　　甲午战争后，中国开展实业救国运动。1906年，宋炜臣等人在汉口创立了“暨济水电股份有限公司”，是当时中国最大的民营公用水电企业。1909年，该公司为调节供水修建了汉口水塔，成为当时武汉最高的建筑。

　　在清末日本驻汉总领事水野幸吉所著的《汉口—中央支那事情（1908年）》中，对汉口的崛起倍加赞誉：“与武昌、汉阳鼎立之汉口者，贸易年额一亿三千万两，夙超天津，近凌广东，今也位于清国要港之二，将近而摩上海之垒，使观察者艳称为东方之芝加哥”。从此“东方芝加哥”成为人们对武汉的流行印象。

　　20世纪初叶的10年间，汉口的对外贸易总额始终占全国外贸总额的10％左右，成为中国第二大对外通商口岸，也是当时唯一可与沿海口岸匹敌的内陆口岸。